Thèse Mécanique de la Trogocytose de Cellules Tumorales par les Macrophages H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : IPBS - Institut de Pharmacologie et Biologie Structurale Direction de la thèse : Renaud POINCLOUX ORCID 0000000328841744 Début de la thèse : 2027-09-01 Date limite de candidature : 2026-11-23T23:59:59 Les macrophages sont des phagocytes professionnels du système immunitaire. L'une de leurs fonctions clés à la fois pour l'homéostasie tissulaire et la destruction des pathogènes est d'ingérer et de digérer des particules. Ce processus appelé phagocytose implique une réorganisation dynamique du cytosquelette d'actine et la génération de forces mécaniques.

Lorsque les particules sont trop grandes pour être ingérées complètement, les macrophages peuvent également extraire une à une de petites portions de la particule cible, un phénomène alors appelé trogocytose. La trogocytose joue des rôles variés et cruciaux allant de la régulation de la niche hématopoïétique à la modulation des réponses immunitaires. Dans le contexte du cancer, ce processus est notamment utilisées par les macrophages pour ingérer morceau par morceau des cellules tumorales opsonisées.

Au cours de la phagocytose, le macrophage exerce sur sa cible des forces mécaniques, générées par la polymérisation de l'actine et la contractilité de la myosine. Si le rôle de ces moteurs cytosquelettiques est bien caractérisé dans la phagocytose, les mécanismes moléculaires et les forces impliqués au cours de la trogocytose restent, à ce jour, largement inexplorées, et nous émettons l'hypothèse que des forces mécaniques sont cruciales pour permettre une trogocytose efficace.

Ce projet a donc pour objectif de caractériser la structure et fonction du cytosquelette et des forces mécaniques dans le processus de trogocytose réalisé par les macrophages.

Pour ce faire, des modèles expérimentaux de trogocytose impliquant des cellules tumorales et des macrophages humains et murins seront mis en place, et la trogocytose sera quantifiée via des échantillons fixés via des approches de microscopie en temps réel. Une stratégie de marquage spécifique sera développée afin de discriminer les événements de trogocytose de ceux de phagocytose. Une fois ces approches optimisées, des inhibiteurs pharmacologiques et des approches de déplétions de gènes par CRISPR-Cas9 ciblant le cytosquelette des macrophages seront utilisés afin d'évaluer l'impact de son inhibition sur l'efficacité et les dynamiques du processus de trogocytose, et ainsi commencer à mieux comprendre le fonctionnement de ce processus clé et pourtant si peu détaillé.
EN:
Macrophage-mediated trogocytosis is a key function of our immune system that has been very little studied, in which macrophages extract and internalise small portions of large target cells. Although this process is involved in various physiological and pathological functions, notably in the regulation of immune responses and the elimination of tumour cells, its molecular and biophysical mechanisms remain largely unknown. In contrast to phagocytosis, where the contribution of actin polymerisation and myosin-dependent contractility to force generation and the ingestion of targets is well established, the role of the cytoskeleton and mechanical forces during trogocytosis remains largely unexplored. We hypothesise that the generation and regulation of mechanical forces by the macrophage cytoskeleton are key determinants of the efficiency of trogocytosis. Defining the molecular and mechanical principles governing this process will thus help to fill a significant gap in our understanding of macrophage biology and the interactions between immune cells and tumour cells.

FR:
La trogocytose médiée par les macrophages est une fonction clé de notre système immunitaire extrêmement peu étudiée, au cours de laquelle les macrophages extraient et internalisent de petites portions de cellules cibles de grande taille. Bien que ce processus soit impliqué dans diverses fonctions physiologiques et pathologiques, notamment dans la régulation des réponses immunitaires et l'élimination des cellules tumorales, ses mécanismes moléculaires et biophysiques restent encore largement méconnus. À l'inverse de la phagocytose, pour laquelle la contribution de la polymérisation de l'actine et de la contractilité dépendante de la myosine à la génération de forces et à l'ingestion des cibles est bien établie, le rôle du cytosquelette et des forces mécaniques au cours de la trogocytose demeure largement inexploré. Nous émettons l'hypothèse que la génération et la régulation des forces mécaniques par le cytosquelette des macrophages constituent des déterminants essentiels de l'efficacité de la trogocytose. Définir les principes moléculaires et mécaniques qui gouvernent ce processus permettra ainsi de combler une lacune importante dans notre compréhension de la biologie des macrophages et des interactions entre cellules immunitaires et cellules tumorales.

Nous recherchons un(e) biologiste cellulaire curieux(se) et motivé(e), disposant d'une solide formation en biologie cellulaire et souhaitant s'investir dans un projet à l'interface de la biologie cellulaire, de la mécanobiologie et de l'immunologie. Une expérience en microscopie, en particulier en microscopie de fluorescence et/ou en imagerie de cellules vivantes, serait appréciée, ainsi qu'un intérêt marqué pour l'étude de la dynamique du cytosquelette. Au-delà des compétences, nous recherchons avant tout une personne qui apprécie les approches interdisciplinaires, qui n'hésite pas à explorer de nouvelles méthodes et à interagir avec des chercheurs issus de disciplines complémentaires. Une bonne capacité à travailler de manière autonome, un esprit critique et une forte curiosité scientifique seront essentiels pour mener à bien ce projet international et interdisciplinaire.

Application link : https://edd-projets.utoulouse.fr/